La filosofia che sottende alla ricerca traslazionale, quindi, è quella dell’applicazione tempestiva dei risultati per il beneficio dei pazienti.  

I prodotti della ricerca traslazionale più significativi dell’ultimo triennio (2021-2023)

Le attività di ricerca sperimentale intraprese dall’unità di ricerca Glaucoma, hanno ampie ricadute in ambito -traslazionale. Lo sviluppo di modelli cellulari in vitro, nonché la comprensione di meccanismi biochimici di regolazione di macromolecole a pathways biologici preposti all’omeostasi delle cellule ganglionari retiniche e del nervo ottico, sono di centrale importanza per ipotizzare strategie terapeutiche o di supporto alla funzionalità di questi distretti anatomici che sono tipicamente colpiti dalla insorgenza e progressione del glaucoma.

L’attività di ricerca svolta, inoltre, ha consentito lo sviluppo di ulteriori approcci a complessità crescente (in fase di applicazione e pubblicazione), soprattutto in ambito di proteomica clinica sfruttando il recente avvio della facility dedicata dell’Istituto.

È stato approfondito lo stato dell’arte circa il ruolo dell’ubiquitinazione, una delle principali modifiche post-traduzionali delle proteine, nella patogenesi del glaucoma. L’ubiquitina (Ub) è una piccola proteina coniugata enzimaticamente alle proteine che svolge un ruolo centrale nel modularne il turnover e la funzione biologica.

Queste progettualità si inseriscono pienamente in pipelines di biomarkers discovery and validation, con l’obiettivo di migliorare uno degli unmet needs nella gestione clinica del glaucoma, ovvero l’identificazione di marcatori affidabili e precoci di sviluppo e progressione. 

Lo studio intrapreso di molecole con potenziale neuroprotettivo come la carnosina e la citicolina ha l’importante risvolto traslazionale del potenziale sviluppo di nuovi approcci terapeutici in grado di affiancare la terapia ipotensiva oculare per la stabilizzazione del danno visivo nel paziente con glaucoma in progressione. La diagnostica funzionale del glaucoma, il cui gold standard ad oggi è rappresentato dalla perimetria standard, è tuttoggi gravata da limiti significativi nella diagnosi precoce e nella rilevazione della progressione del danno. La ricaduta clinica degli studi da noi intrapresi in questo ambito ha l’importante ruolo di fornire dati in grado di promuovere lo sviluppo di nuovi algoritmi e strategie d’esame in grado di migliorare la sensibilità e la specificità della perimetria e promuovere la diagnosi precoce di malattia e della sua progressione. Allo stesso modo i risultati di sicurezza ed efficacia degli studi in ambito chirurgico hanno l’importante ricaduta clinica legata alla possibilità di ottimizzazione delle nuove tecniche miniinvasive e al miglioramento della selezione del paziente con l’idea finale di personalizzazione dell’indicazione chirurgica in base al profilo clinico del paziente.

L’unità di ricerca segmento anteriore svolge attività nel campo delle patologie corneali e della superficie oculare e della chirurgia della cataratta, nello specifico:

• validazione di un nuovo modello di microscopia speculare corneale che consenta la visualizzazione microscopica in vivo dell’intera cornea contribuendo alla diagnostica delle maggiori patologie corneali (Cell/Check konan), strumento attualmente unico in Italia.
• ricerche di laboratorio riguardanti i prodotti di metabolomica e la presenza di recettori ormonali su tessuti espiantati nel corso di interventi di chirurgia corneale lamellare, nello specifico DMEK (descemet membrane endothelial keratotoplasty), DSAEK (descemet stripping automated endothelial keratoplasty) e DALK (Deep Anterior Lamellar Keratoplasty). Tali studi consentiranno di comprendere meglio la patogenesi delle distrofie corneali.
• studi riguardanti l’efficacia di nuovi modelli di cristallino artificiale a profondità di fuoco elongato che consentono una riabilitazione visiva dopo intervento per cataratta con possibilità di una eliminazione lenti a frontale (LAF).

Nel triennio 2021-2023, il laboratorio multidisciplinare e interdisciplinare si è dedicato alla ricerca applica sviluppando potenziali collaborazioni al fine di poter licenziare i due brevetti surfAL ed ACkit.  In particolare, il brevetto ACkit è stato considerato in progetti nazionali ed internazionali, e di interesse per futuri lab-on-chip da spendere anche in progetti di microgravità propedeutici alle future missioni nello spazio.

Nell’ambito della ricerca sperimentale di retina medica, i progetti intrapresi hanno consentito di raggiungere obiettivi significativi in ambito traslazionale, in particolare per la retinopatia diabetica.

La ricerca in vitro (illustrata tramite la descrizione delle singole pubblicazioni) ha infatti consentito di identificare e validare (ulteriori studi su modelli murini, non ancora pubblicati, hanno confermato l’impianto molecolare) nuovi meccanismi di regolazione della polarizzazione pro-infiammatoria della glia di Muller e della conseguente fase effettrice. In particolare, gli enzimi (calmodulina e proteasoma), nonché gli effettori (interleuchina-8), sono targets di assoluto interesse farmacologico per lo sviluppo di terapie non convenzionali per la retinopatia diabetica. Sono attualmente in fase di analisi e razionalizzazione protocolli per la sperimentazione su modello animale.

Inoltre, il recente avvio della facility di proteomica dell’Istituto, combinata all’approvazione, da parte del Comitato etico, di un protocollo di studio sta consentendo la messa a punto di pipelines di biomarkers discovery and validation su campioni biologici isolati da pazienti affetti dalle principali patologie retiniche-coroidali.

Nell’ambito della ricerca sperimentale di retina chirurgica lo studio con modelli sperimentali della fluidodinamica del corpo vitreo è volto alla valutazione dell’efficacia e della sicurezza degli attuali strumenti della chirurgia vitreo-retinica con la possibilità di proporre dei miglioramenti degli stessi. In un recente studio un’accurata valutazione dell’interazione retina-mezzo tamponante ha permesso di spiegare le cause di recidiva di distacco inferiore della retina, dell’emulsificazione dell’olio di silicone, contribuendo allo sviluppo di migliori sostituti vitreali (doi: 10(8):22. doi:10.1167/tvst.10.8.22). Da un altro studio è emerso che l’aumento della velocità di taglio non produce frammenti vitreali di dimensioni proporzionalmente più piccole. Al fine di ridurre la trazione retinica durante la vitrectomia è necessario ottenere un flusso istantaneo invariabile attraverso la porta del cutter (doi: 10.1167/tvst.11.3).

Nell’ambito dell’oncologia e tossicologia oculare sono stati svolti studi atti in particolare a:

• Individuare nuovi fattori diagnostici e prognostici nei fluidi intraoculari e nei tessuti oculari, in patologie neoplastiche e degenerative intraoculari e sistemiche, seguendo i concetti più innovativi della medicina di precisione.
• Valutare il ruolo della diagnostica multimodale nello studio degli effetti collaterali secondari a terapie antineoplastiche, sia a livello del segmento anteriore che posteriore.
• Caratterizzare in modo preciso e puntuale gli elementi morfologici e fisiopatologici peculiari delle singole patologie corio-retiniche e individuare nuovi biomarker clinici, anche attraverso programmi di screening e mediante l’utilizzo di sistemi di intelligenza artificiale.

Nell’ambito della neurofisiologia della visione e neuroftalmologia i prodotti più significativi in riferimento agli obiettivi della linea sono di seguito riportati:

• Obiettivo 1: Attraverso la definizione della disfunzione post-retinica nel glaucoma (vedi Parisi et al Front. Aging 2021; 13:697425) è possibile effettuare diagnosi differenziali tra patologia glaucomatosa ed altre patologie che interessano il nervo ottico (es. meningioni o altre lesioni compressive) con un inquadramento specifico e conseguente approccio terapeutico di neuroprotezione o di neuropotenziamento come ripostato nella review di Oddone et al. (Pharmaceuticals (Basel). 2021; 14:281). Particolare interesse di carattere traslazionale rivestono i lavori effettuati nei pazienti con Atassia (vedi Ziccardi et al J. Clin. Med. 2021; 12, 10:5271) o con Sclerosi Multipla (vedi Parisi et al J Clin Med 2023;12:7175) nei quali è possibile identificare una compromissione funzionale maculare di carattere neurodegenerativo distinguendola dal punto di vista diagnostico da altre forme di maculopatia (es. miopico, legata all’età, su base ereditaria), con conseguente differente approccio terapeutico.
• Obiettivo 2: Aver identificato una nuova ciliopatia nell’ampio ambito delle distrofie retiniche ereditarie (vedi Ziccardi et al J Mol Sci 2022; 23:14656) costituisce sicuramente un passo importante per la definizione fenotipo-genotipo di tale patologia con la possibilità di ipotizzare future specifiche terapie geniche.

Obiettivo 3: le evidenze riportate nei lavori effettuati tramite specifiche analisi di neuro-imaging (vedi Coppola et al J Headache Pain 2021; 22: 58 (2021) e Abagnale et al Front. Hum. Neurosci. 2023; 17:1146302) rivestono un duplice aspetto traslazionale: da una parte fornire un contributo alla conoscenza dei meccanismi neurofisiopatologici che determinano l’aura visiva (con conseguente limitazione dei normali atti della vita quotidiana durante gli attacchi emicranici) con possibili future innovativi approcci terapeutici (es tossina botulinica di tipo A e gli anticorpi monoclonali contro il recettore del CGRP); dall’altra parte comprendere che specifiche anomalie strutturali delle vie ottiche sono “caratteristiche” nei pazienti emicranici, ponendo le basi per diagnosi differenziali con altre patologie cerebrali di carattere degenerativo