La dott.ssa Mariacristina Parravano illustra le attività scientifiche, gli studi internazionali, i trial e i farmaci in sperimentazione presso UR Retina Medica dell’IRCCS 

“Gli obiettivi della Linea di ricerca di Retina Medica sono rappresentati dallo studio dei meccanismi eziopatogenetici delle principali patologie retiniche, dalla valutazione diagnostica morfo-funzionale con innovative tecniche di imaging e conseguentemente dalla valutazione delle diverse possibilità terapeutiche e riabilitative.  

Numerosi sono i progetti di ricerca spontanei intrapresi o trials clinici randomizzati controllati (RCT) sponsorizzati per valutare l’efficacia e la sicurezza di nuovi farmaci. 
 

Come sappiamo, i farmaci anti-VEGF attualmente utilizzati nella gestione delle principali maculopatie essudative sono efficaci e sicuri, ma devono essere somministrati periodicamente secondo specifici regimi con un numero di iniezioni di 7-8 durante il primo anno di trattamento.  

Nella real life i risultati dei trattamenti non sono comparabili con quelli degli RCT e questo è strettamente legato all’undertreatment, cioè alla somministrazione di un numero di iniezioni inferiore rispetto a quelle necessarie. Le cause dell’undertreatment sono numerose e spaziano dal burden clinico, alla difficoltà nell’accesso in sala operatoria, scarsa compliance del paziente e caregiver fino al problema dei costi.  

Le nuove ricerche si orientano, infatti, sull’individuazione di strategie per ridurre il numero delle iniezioni con farmaci con una durabilità maggiore associati ad un buon profilo di sicurezza. 

Per quanto riguarda la degenerazione maculare neovascolare (nAMD), uno dei farmaci più innovativi è il Faricimab (VabysmoTM, La Roche) che è caratterizzato da un doppio meccanismo d’azione, essendo un anticorpo bi-specifico che blocca sia il VEGF-A che l’angiopoietina-2 (Ang-2). 

 
Presso la nostra Unità di ricerca di Retina Medica stiamo conducendo un RCT di fase 3 con lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di Faricimab in confronto ad aflibecerpt nella nAMD.  

È stata già completata la parte dello studio della durata di 2 anni (TENAYA) e attualmente stiamo seguendo i pazienti nello studio di estensione della durata di 4 anni per valutare l’effetto a lungo termine del farmaco in questa patologia (AVONELLE). Stiamo portando avanti con lo stesso farmaco un RCT di fase 3 con lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di Faricimab in confronto ad aflibecerpt nell’edema maculare diabetico. Anche per questa patologia è stato già completato lo studio della durata di 2 anni (YOSEMITE) e attualmente stiamo seguendo i pazienti nello studio di estensione della durata di 4 anni per valutare l’efficacia a lungo termine del farmaco (RHONE-X). Stiamo inoltre sperimentando in un RCT di fase 3 l’efficacia e la sicurezza di Faricimab nelle occlusioni venose centrali (COMINO). 

Altro farmaco innovativo in sperimentazione è l’ OPT-302, anticorpo inibitore del VEGF D. 

L’obiettivo dell’RCT che stiamo conducendo è determinare l’efficacia di OPT-302 2,0 mg per via intravitreale quando somministrato in combinazione con aflibercept 2,0 mg in pazienti con nAMD. Questa strategia ha lo scopo di agire su entrambe le isoforme del VEGF (A e D) coinvolte nel meccanismo eziopategenetico della patologia. 

Il trattamento dell’edema maculare diabetico (EMD) attualmente si basa sulla somministrazione di farmaci anti-VEGF e steroidi, in associazione o meno a trattamento laser. Come abbiamo già accennato per ovviare alle problematiche di undertreatment, che influenzano i risultati del trattamento anche in questa patologia, si cercano diverse strategie terapeutiche e nuovi farmaci. Oltre al Faricimab di cui abbiamo precedentemente parlato, stiamo sperimentando un’altra categoria di farmaci, gli inibitori della callicreina plasmatica (PKal). È stato infatti postulato che la Pkal intraoculare partecipa nel meccanismo eziopatogenetico dell’EMD in maniera indipendente dal VEGF, quindi l’inibizione di PKal con THR-149 (Oxurion) potrebbe essere efficace nel trattamento di questa patologia. 

Infatti, la serin proteasi PKal è un elemento chiave del sistema callicreina-chinina (KKS), cascata metabolica che, quando attivata, innesca il rilascio di chinine vasoattive. In virtù della loro capacità di attivare le cellule endoteliali, portando alla vasodilatazione e all’aumento della permeabilità vascolare, le chinine partecipano a processi fisiologici (es. regolazione della pressione sanguigna) e patologici (es. infiammazione). Quindi Il farmaco THR-149 è un peptide bispecifico che inibisce la PKal umana con una inibizione costante di 0.22 nM. 

Lo studio Kalahari è un RCT di fase 2 che ha lo scopo di valutare il dosaggio di iniezioni multiple di THR-149 e di valutarne l’efficacia e la sicurezza versus aflibercept in pazienti con EMD già precedentemente trattati con farmaci anti-VEGF. 
 

Attualmente grandissimo interesse è rivolto all’individuazione di endpoint clinici nelle diverse forme di AMD secca da poter utilizzare per comprendere meglio l’efficacia dei nuovi farmaci per l’atrofia geografica. Infatti, la Fondazione Bietti partecipa ad uno studio europeo supportato dai fondi di Horizon 2020 (MACUSTAR) in cui sono seguiti con un follow up di 7 anni pazienti con AMD intermedia con lo scopo di individuare nuovi endpoint clinici per futuri studi interventistici (nuovi farmaci).  
Gli endpoints considerati in questo studio sono numerosi sia dal punto di vista morfologico (Fotografie a colori, OCT, OCTA, autofluorescenza, fluorangiografia) sia funzionale (acuità visiva, sensibilità al contrasto, velocità di lettura, microperimetria fotopica e scotopica, adattamento al buio e alla luce). 

Stiamo partendo, invece, con uno studio osservazionale (GALTOS) che prevede l’arruolamento di pazienti con atrofia geografica con lo scopo di individuare le caratteristiche demografiche, cliniche e specifici outcomes che possano essere associati alla progressione della patologia. 

In collaborazione con Università San Raffaele di Milano stiamo portando avanti uno studio spontaneo prospettico, randomizzato controllato della durata di un anno che prevede l’arruolamento di pazienti con maculopatia secca caratterizzata dalla presenza di un tipo specifico di drusen (reticular pseudodrusen) e trattati con un laser sottosoglia.  

Lo scopo di questo progetto è quello di esplorare l’efficacia del trattamento laser sottosoglia Pascal nell’aumentare/prevenire la riduzione della sensibilità retinica in pazienti con RPD e ridurre la progressione verso l’atrofia. 

Nell’ambito della retinopatia diabetica stiamo portando avanti numerosi studi con lo scopo di individuare i meccanismi eziopatogenetici e i biomarkers di diagnosi, progressione e risposta al trattamento studiando soprattutto i pazienti con diabete di tipo 1.  

Stiamo associando alle informazioni acquisite con un imaging multimodale, sperimentazioni di ricerca di base che stanno mettendo alla luce il coinvolgimento di particolari pathway nello sviluppo della RD. 

Inoltre, stiamo partecipando ad un ampio studio europeo supportato da fondi di Horizon 2020 sui pazienti con diabete di tipo 2 con lo scopo di individuare biomarcatori retinici funzionali e/o strutturali o ematici in grado di differenziare le persone con decadimento cognitivo lieve (MCI) all’interno della popolazione con diabete di tipo 2 (T2D) e la velocità del declino cognitivo nelle persone con T2D e MCI e quelle a più alto rischio di sviluppare demenza2.